La gare telle qu'on la connaît a été mise en exploitation en 1871, sur l'emplacement de la gare originelle de 1854, devenue trop petite pour absorber le trafic et qui a été démolie. Elle ne sera pas détruite par les bombardements de 1944 mais sera remaniée à diverses reprises, la dernière fois étant au début des années 80... Une nouvelle réhabilitation du parvis et d'une partie des bâtiments est en cours en 2022/2023.
Le 17 mai 1879, la grande salle des Pas-Perdus," une des plus belles salles du réseau ! ", est la proie des flammes. Les dégâts sont importants. Sa reconstruction, dans les mêmes conditions d'aménagement et de décor, sera poussée activement pour que la gare retrouve son lustre, un an plus tard...

Mais que ce passe-t-il le 18 septembre 1910 dans la salle des pas perdus de la gare d'Avignon? Eh bien, une naissance ! Celle d'un homme qui sera célèbre bien plus tard... Fernand Sardou (18 septembre 1910 à Avignon, dans la gare – 31 janvier 1976). Ses parents résident dans la capitale, mais sa maman veut absolument que son fils naisse « méridional ». Le moment venu, elle s’empresse de prendre le train pour accoucher à Toulon, mais le petit Fernand préfèrera voir le jour en la cité des papes ! Son père, Valentin Sardou, est chanteur fantaisiste mais aussi comédien et sera, sur les scènes parisiennes, partenaire de Raimu et de Tramel. Quant à sa maman, Florence Plantin, comme ça tombe bien, c’est une Avignonnaise...